Leitlinien
Leitlinie für die Radionuklidtherapie bei schmerzhaften Knochenmetastasen
Deutsche Gesellschaft für Nuklearmedizin M. Fischer
federführend:
Prof. Dr. med. M. Fischer
Nuklearmedizin
Kassel
Deutsche Gesellschaft für Nuklearmedizin M. Fischer
federführend:
Prof. Dr. med. M. Fischer
Nuklearmedizin
Kassel
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- Zielsetzung
Ziel dieser Leitlinie ist die Unterstützung des Arztes für Nuklearmedizin bei der Auswahl geeigneter Patienten, bei denen eine Radionuklidtherapie wegen Knochenschmerzen aufgrund von überwiegend osteoblastischen Knochenmetastasen indiziert ist. Des weiteren sollen Informationen für die Therapiedurchführung sowie über mögliche Nebenwirkungen gegeben werden.
- Hintergrundinformation und Definition
- Definitionen
- Palliative Schmerztherapie mit einem Radionuklid bedeutet die intravenöse Injektion von radioaktiven Pharmaka (Sr-89-Chlorid, Sm-153-EDTMP) in Lösungen.
- Physikalische Charakteristika zeigt Tabelle 1
- »Osteoblastisch« oder »osteoblastische Metastase« bedeutet, daß diese Läsion im Knochenszintigramm infolge ossärer Reaktionen des Knochens auf den Tumor eine vermehrte Traceranreicherung aufweist.
Nuklid Pharma-
zeutikumHalbwert-
zeit (Tage)Max Beta-Energie (MeV) Mittl. Beta-Energie (MeV) HMax. Reichweite Weichteile (mm) Gamma-Photon. keV (%) Sr-89 Chlorid 50,5 1,46 0,583 6,7 - Sm-153 EDTMP 1,95 0,8 0,224 3,4 103 (28) Tab. 1: Physikalische Charakteristika von Radionukliden
- Palliative Schmerztherapie mit einem Radionuklid bedeutet die intravenöse Injektion von radioaktiven Pharmaka (Sr-89-Chlorid, Sm-153-EDTMP) in Lösungen.
- Hintergrund
Die intravenöse Injektion von Sr-89-Chlorid ist durch das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte/ Berlin unter der Zulassungsnummer 29.574.00.00 vom 25.1.1994, Sm-153-EDTMP über das Arzneimittelregister der Europäischen Gemeinschaft unter der Zulassungsnummer EU/ 1/97/057/001 vom 5.2.1998 zugelassen für die Behandlung von Knochenschmerzen infolge einer intraossären Metastasierung. Strontium-89-Chlorid ist zur palliativen Schmerztherapie bei Knochnmetastaen eines Prostatakarzinoms, Samarium-153-EDTMP bei osteoblastischen Knochenmetastasen unabhängig vom Primärtumor zugelassen. Ärzte, die eine solche Behandlung durchführen, sollten mit der Grunderkrankung und dem Krankheitsverlauf vertraut sein sowie mit den Kollegen, die die Primärversorgung dieser Patienten durchführen, eng zusammenarbeiten. Die Durchführung der Therapie unterliegt den entsprechenden Richtlinien der Strahlenschutzverordnung in ihrer gültigen Version.
- Definitionen
- Indikationen
Die genannten radioaktiven Pharmaka sind indiziert zur Behandlung von Knochenschmerzen infolge von multilokulären Metastasen, die im Knochenszintigramm eine vermehrte Anreicherung des Tracers zeigen.
- Kontraindikationen
- Absolute
- Schwangerschaft und Stillzeit
- ausgeprägte Rückenmarkkompression durch lokale Metastasen
- ausgeprägte Knochenmarkdepression (< 2400 Leukozyten; < 60000 Thrombozyten)
- Niereninsuffizienz
- Schwangerschaft und Stillzeit
- Relative
- Inkontinenz
- Gefahr einer pathologischen Fraktur
- disseminierte intravaskuläre Koagulopathie Bei einer relativen Kontraindikation sollte die Radionuklidtherapie nur mit anderen therapeutischen Maßnahmen durchgeführt werden, um mögliche Komplikationen zu vermeiden.
- Inkontinenz
- Absolute
- Vorgehen
- Voraussetzungen an die Therapieeinrichtung
- Die palliative Schmerztherapie mit Sr-89-Chlorid oder Sm-153-EDTMP darf nur in Einrichtungen durchgeführt werden, die die Voraussetzungen zur Behandlung mit offenen radioaktiven Stoffen nach Ziffer 6.3. der »Richtlinie Strahlenschutz in der Medizin« besitzen.
- Die durchführenden Personen müssen die erforderlichen Qualifikationsanforderungen nach der »Richtlinie Strahlenschutz in der Medizin« erfüllen.
- Die palliative Schmerztherapie sollte bei den Patienten in enger Zusammenarbeit mit den Kollegen und Kolleginnen erfolgen, die die Patienten wegen der Grunderkrankung betreuen.
- Der Nuklearmediziner sollte an den weiteren Nachuntersuchungen der Patienten beteiligt werden, um eine Qualitätskontrolle zu ermöglichen.
- Die Entsorgung möglicher radioaktiv-kontaminierter Abfälle nach den entsprechenden Vorschriften ist zu gewährleisten.
- Die palliative Schmerztherapie mit Sr-89-Chlorid oder Sm-153-EDTMP darf nur in Einrichtungen durchgeführt werden, die die Voraussetzungen zur Behandlung mit offenen radioaktiven Stoffen nach Ziffer 6.3. der »Richtlinie Strahlenschutz in der Medizin« besitzen.
- Vorbereitung des Patienten
- Vor der palliativen Schmerztherapie sollte ein Knochenszintigramm zum Nachweis einer vermehrten Tracerspeicherung in den schmerzhaften Metastasen durchgeführt werden (2 bis 4 Wochen vor der geplanten Therapie). Röntgenbilder, die sklerosierende Läsionen zeigen, sind nicht ausreichend, da es osteosklerotische Läsionen gibt, die keine für die Therapie ausreichende Traceranreicherung zeigen.
- Lokale Knochenmetastasen oder Weichteilmetastasen, die eine Rückenmarkkompression verursachen könnten sowie bei Metastasen im Schädelbasisbereich, die bei peritumoralem Oedem zu neurologischen Ausfällen führen könnten, oder die auf eine mögliche pathologische Fraktur hinweisen könnten, sollten mit anderen bildgebenden Verfahren kontrolliert werden, um möglich Komplikationen auszuschließen. In diesen Fällen müßte die palliative Schmerztherapie verschoben oder unter entsprechenden zusätzlichen Therapiemodalitäten durchgeführt werden (lokale Strahlentherapie, chirurgische Maßnahmen). Die palliative Schmerztherapie mit Nukliden ist in diesen Fällen nur dann indiziert, wenn gleichzeitig andere schmerzhafte, knochen-szintigraphisch positive Metastasen vorliegen.
- Grundsätzlich sollte bei den Patienten nicht gleichzeitig oder kurzfristig vor oder nach der palliativen Schmerztherapie eine langwirksame und myelosuppressive Chemotherapie oder eine Großflächenstrahlentherapie durchgeführt werden. Dies kann durch Kumulation der unterschiedlichen Therapiemodalitäten zu einer ernsten Myelosuppression führen. Die zeitlichen Abstände einer Chemo- oder Strahlentherapie vor und nach einer palliativen Schmerztherapie mit Nukliden muß von den physikalischen Charakteristika der Radiopharmaka abhängig gemacht werden. Nach langwirksamer myelosuppressiver Chemotherapie sollte zur Sr-89-Applikation ein Zeitabstand vor der Radionuklidgabe von mindestens 6-8 Wochen, nach anderen myelosuppressiven Chemotherapien oder Großfeldbestrahlungen ein Zeitabstand zu einer Sr-89-Gabe von etwa 4 Wochen sowie nach einer Sr-89-Gabe zu einer folgenden Chemotherapie von 6-12 Wochen eingehalten werden wegen der Gefahr einer möglicherweise bedrohlichen Leuko- oder Thrombopenie. Bei kurzlebigeren Nukliden (Sm-153-EDTMP) ist in Abhängigkeit vom Blutbild eine Verkürzung dieser Abstände um jeweils etwa 1-2 Wochen möglich.
- Vor der Verabreichung einer Therapiedosis Sr-89 sollte keine Großflächenstrahlentherapie innerhalb der vorangegangenen 2-3 Monate erfolgt sein, um eine kumulative Myelotoxizität durch die externe und interne Strahlenexposition zu vermeiden.
- Die Zellzahlen eines aktuelles Blutbild, das innerhalb einer Woche vor der Tracerapplikation durchgeführt wurde, sollte die unter den Kontraindikationen angegebenen Grenzwerte nicht unter- sondern besser überschreiten. Niedrigere Blutzellzahlen stellen keine absolute Kontraindikation dar, erhöhen aber die Gefahr einer Infektion oder Blutung. Hier ist eine kurzfristige Verlaufskontrolle anzuraten. Weiter sinkende Zellzahlen stellen dann eine Kontraindikation dar.
- Eine gleichzeitig durchgeführte Hormontherapie beim Prostata-Ca ist dann für die nuklearmedizinische palliative Schmerztherapie bedeutungslos, wenn im Knochenszintigramm eine deutliche Speicherung in den Läsionen nachweisbar ist. Knochenschmerzen können sich unter laufender Hormontherapie verschlechtern, während andere Tumorlokalisationen kontrolliert werden. Die Therapie sollte dann nicht unterbrochen werden. Kann die Schmerzsymptomatik bei Skelettmetastasen durch die Hormontherapie nicht beherrscht werden, sollte eine Nuklidtherapie versucht werden.
- Die palliative Radionuklidtherapie ist indiziert, wenn durch die ossäre Schmerzsymptomatik die Lebensqualität deutlich eingeschränkt und/oder Opiate zur Kontrolle der Symptomatik erforderlich sind.
- Da bei akuter disseminierter intravaskulärer Koagulopathie unter systemischer Anwendung Beta-emittierender Radiopharmaka-Todesfälle beschrieben sind, muß dies als besonderes Risiko für die palliative Radionuklidtherapie betrachtet werden.
- Eine Hyperkalzämie beeinträchtigt die palliative Radionuklidtherapie nicht, wenn nicht auch eine Niereninsuffizienz vorliegt. Eine Kalziumsupplementierung sollte 2 Wochen vor der Applikation abgesetzt werden.
- Der Patient muß nicht nüchtern sein für die Therapie, für eine ausreichende Hydratation muß gesorgt sein.
- Die Injektion des Radiopharmakons soll über einen Venenkatheter oder ein liegendes Infusionsbesteck erfolgen, um eine sichere intravenöse Applikation zu gewährleisten und Infiltrationen zu vermeiden. Diese können zu Radionekrosen führen. Der Injektionszugang sollte mit physiologischer Kochsalzlösung durchgespült werden, um die Gesamtmenge zu applizieren. Eine entsprechende Spritzenabschirmung ist anzuraten, um die Strahlenexposition der Hände zu reduzieren.
- Eine stationäre Aufnahme ist nicht erforderlich. Aus strahlenhygienischen Gründen ist das Sammeln des Ausscheidungsurin über etwa sechs Stunden nach der Tracerinjektion jedoch empfehlenswert. Dieser Urin muß gemäß entsprechender Richtlinien entsorgt werden.
- Bei einer Lebenserwartung kürzer als 2-3 Wochen sollte von dieser Therapie abgesehen werden. Nach Therapie muß im Todesfall entsprechend der gesetzlichen Vorschriften verfahren werden.
- Die empfohlenen Aktivitäten pro Therapie betragen:
- Sr-89-Chlorid bis 150 MBq (1,5-2,2 MBq/kg KG)
- Sm-153-EDTMP 37 MBq/kg Körpergewicht
- Eine individuelle Dosisanpassung bei Blutbildveränderungen, diffusen Metastasierungen oder blutbild-beeinflussenden Begleittherapien ist möglich. Ausreichende Daten liegen allerdings bisher nicht vor.
- Eine erneute Therapie sollte mit Sr-89-Chlorid frühestens nach 12 Wochen, nach Sm-153-EDTMP frühestens nach 6 Wochen erfolgen. Die Ansprechrate liegt bei der Zweittherapie nach Therapieversagen nach Ersttherapie bei etwa 50%.
- Vor der palliativen Schmerztherapie sollte ein Knochenszintigramm zum Nachweis einer vermehrten Tracerspeicherung in den schmerzhaften Metastasen durchgeführt werden (2 bis 4 Wochen vor der geplanten Therapie). Röntgenbilder, die sklerosierende Läsionen zeigen, sind nicht ausreichend, da es osteosklerotische Läsionen gibt, die keine für die Therapie ausreichende Traceranreicherung zeigen.
- Erforderliche Daten vor der Therapiedurchführung
- Patientenangaben (Alter, Geschlecht, Größe, Gewicht, Diagnose)
- Indikation für die Therapie
- Laufende Medikation, besonders die die Gerinnung oder das Blutbild beeinflussen kann sowie eine Bisphosphonattherapie. Dabei ist ein Absetzen einer Bisphosphonattherapie wegen der teilweise sehr langen biologischen Halbwertzeit nicht sinnvoll und auch nicht erforderlich, wenn im Knochenszintigramm eine regelrechte Aktivitätsspeicherung im gesunden Skelett festgestellt wurde.
- Aktuelles Knochenszintigramm zur Abschätzung des Ausmaßes der Metastasierung ( nicht älter als vier Wochen)
- Blutbild, Prothrombinzeit und Serum-Kreatinin längstens eine Woche vor der Therapie
- Radiologische Zusatzuntersuchungen schmerzhafter Läsionslokalisationen einschließlich MR, um ausgeprägte lytische Läsionen (Gefahr der pathologischen Fraktur) oder Rückenmarkkompressionen auszuschließen
- Abschätzung der Lebenserwartung
- Negativer Schwangerschaftstest bei Frauen im gebärfähigen Alter sowie Abstillen, falls gestillt wird. Hiermit müssen absolute Kontraindikationen ausgeschlossen werden.
- Patientenangaben (Alter, Geschlecht, Größe, Gewicht, Diagnose)
- Anweisungen für die Patienten
Der Patient sollte informiert werden, daß
- in etwa 70% mit einer Besserung der Schmerzsymptomatik gerechnet werden kann, eine völlige Schmerzfreiheit aber eher selten ist.
- es sich nicht um eine kurative sondern eine palliative Maßnahme handelt, auch wenn einzelne Tumorzellen vernichtet werden können.
- Der Patient muß über die häufigsten Nebenwirkungen aufgeklärt werden:
- Überschießende Schmerzreaktion in den ersten zwei Tagen nach der Injektion. Diese Reaktion in der zweiten Woche ist ungewöhnlich.
- Absinken der Leukozyten und Thrombozyten um 30-70% des Ausgangswertes, teilweise sogar ausgeprägter. Damit ist eine erhöhte Infektionsgefahr oder eine Blutungsgefahr mit der Notwendigkeit von Thrombozytentransfusionen verbunden. Eine Knochenmarkverdrängung durch Tumorgewebe, Chemotherapie, externe Strahlentherapie sowie systemische Radionuklidtherapie können additive Wirkung auf das blutbildende Knochenmark haben. Das gleichzeitige Vorhandensein von zwei oder mehr Risikofaktoren dieser Art erhöhen die Möglichkeit einer Myelodepression.
- Überschießende Schmerzreaktion in den ersten zwei Tagen nach der Injektion. Diese Reaktion in der zweiten Woche ist ungewöhnlich.
- Eine schriftliche Einverständniserklärung des Patienten mit Bestätigung über Aufklärung über Wirkung, den möglichen Wirkungseintritt (1-3 Wochen nach Injektion des Tracers) und Nebenwirkungen der Behandlung muß vorliegen. Die gesetzlichen Bestimmungen müssen vom Patienten befolgt werden.
- Die Einhaltung einer speziellen Diät ist nicht erforderlich. Der Patient sollte aber aufgefordert werden, in den ersten Tagen vermehrt zu trinken und die Harnblase häufiger zu entleeren. Dabei ist eine Verunreinigung der Unterwäsche sowie der Toilette mit Urin zu vermeiden. Wäsche sollte eventuell gesondert gewaschen werden. Urinieren im Sitzen ist anzuraten. Die renale Ausscheidung von Aktivität ist in den ersten 48 Stunden nach der Injektion weitgehend abgeschlossen (80- 90%). Die Patienten sollten nach dem Urinieren ihre Hände sorgfältig waschen und das Toilettenbecken zweifach spülen.
- Bei einer stationären Behandlung sollten das Pflegepersonal oder Angehörige zur Vermeidung von Hautkontaminationen bei Umgang mit Patientenausscheidungen Gummihandschuhe tragen. Die Ausscheidungen sollten umgehend über die Toilette entsorgt werden.
- Bei einer Inkontinenz sollte möglichst ein Blasenkatheter gelegt werden, der für einige Tage an einen Urinbeutel angeschlossen wird. Zusätzlich können feuchtigkeitssaugende Unterlagen (Windeln) sowie Gummiunterlagen angeraten sein.
- in etwa 70% mit einer Besserung der Schmerzsymptomatik gerechnet werden kann, eine völlige Schmerzfreiheit aber eher selten ist.
- Vorsichtsmaßnahmen
- Wie in Abschnitt B 5 erwähnt, sollte das Ausmaß der Leuko- und/oder Thrombozytopenie nicht erheblich sein.
- Vorangegangene, besonders erst kürzlich durchgeführte Chemotherapie oder perkutane Großfeldstrahlentherapie können eine nuklid-induzierte Leuko- und/oder Thrombopenie verschlimmern.
- Bei einer Niereninsuffizienz muß gegebenenfalls die Aktivität reduziert werden, wenn die Therapie überhaupt durchgeführt werden soll.
- Eine Kompression des Spinalmarks muß ausgeschlossen sein.
- Die palliative Radionuklidtherapie sollte nicht als alleinige Therapie bei einer lytischen Destruktion eines Knochens durchgeführt werden, besonders im Arm- oder Beinbereich, mit drohender pathologischer Fraktur oder wenn die Schmerzsymptomatik auf einer path. Fraktur beruht. Hier ist eine perkutane Strahlentherapie mit tumorwirksamer Dosis angezeigt.
- Eine streng intravenöse Injektion ist erforderlich, da keine spezifische Therapie bei einer paravenösen Infiltration vorhanden ist. Lokale Überwärmung kann die Resorption etwas fördern und damit die lokale Strahlendosis reduzieren.
- Eine aktive disseminierte intravasale Koagulopathie muß ausgeschlossen sein.
- Vor der Radionuklidtherapie muß eine Schwangerschaft sicher ausgeschlossen sein, eine Laktation muß abgebrochen werden.
- Die personellen und räumlichen Gegebenheiten müssen den gesetzlich vorgegebenen Bestimmungen entsprechen (D5, D6, D7).
- Wie in Abschnitt B 5 erwähnt, sollte das Ausmaß der Leuko- und/oder Thrombozytopenie nicht erheblich sein.
- Radioaktive Pharmaka
Für die palliative Schmerztherapie empfohlene Aktivität:
- Strontium-89-Chlorid bis 150 MBq (1,5-2,2 MBq/kg KG) Samarium-153- EDTMP 37 MBq/kg KG
- Dosimetrie siehe Tabelle 2
Nuklid
Sr-89 Sm-153 Zielorgan Resorbierte Dosis pro injizierte Aktivität (mGy/MBq) Nebenniere 0,009 Gehirn 0,011 Brust 0,003 Gallenblase 0,004 Wand Colon ascend. 0,005 Wand Colon descend. 4,7 0,010 Dünndarm 0,006 Herzwand 0,005 Nieren 0,8 0,018 Leber 0,005 Lunge 0,008 Muskeln 0,007 Ovarien 0,8 0,008 Pankreas 0,005 rotes Knochenmark 11,7 1,54 Knochenoberfläche 17,0 6,76 Haut 0,004 Milz 0,004 Magen 0,004 Testes 0,8 0,005 Thymus 0,005 Schilddrüse 0,007 Harnblasenwand 1,3 0,973 Uterus 0,8 0,011 effektive Äquivalentdosis (mSv/MBq) 0,307 0,38 Tab. 2: Dosimetrie resorbierter Strahlendosen
- Strontium-89-Chlorid bis 150 MBq (1,5-2,2 MBq/kg KG) Samarium-153- EDTMP 37 MBq/kg KG
- Aktivitätsmessung
Die Therapiedosen für Sr-89 werden vom Hersteller in der empfohlenen Aktivitätsmenge für die Einzelinjektion geliefert. Bei Sm-153 ist eine individuelle Dosierung nach Körpergewicht möglich. Für eine Kontrollmessung wird die Verwendung Kalibratoren speziell für Betastrahlung empfohlen.
- Dokumentation
Nach der Injektion von Sm-153-EDTMP sollte ein Ganzkörperszintigramm (6 oder besser 24 Stunden nach Applikation des Tracers) zur Dokumentation der Tracerverteilung angefertigt werden.
- Interpretation und Befundbericht
- Der Befundbericht an den überweisenden Kollegen muß die relevanten Angaben zum Patienten, die durchgeführte Therapie sowie die erforderlichen Kontrolluntersuchungen enthalten. Auf die Blutbildkontrollen, 1-2 Wochen nach Tracerapplikation beginnend, in 1-2 Wochenabstand bis 6 Wochen bei Injektion von Sm-153-EDTMP bzw. 12-16 Wochen nach Injektion von Sr-89-Chlorid muß hingewiesen werden. Der die Therapie durchführende Arzt sollte nach Möglichkeit die Blutbildkontrollen durchführen oder aber die Ergebnisse mitgeteilt bekommen.
- Der überweisende Arzt soll darauf hingewiesen werden, daß eine Besserung der Schmerzsymptomatik erst nach 1-3 Wochen zu erwarten ist.
- Etwa 50% der Patienten, die auf die erste Injektion nicht reagiert haben, können von einem zweiten Therapieversuch profitieren. Eine Mehrfachtherapie kann mit Samarium-153-EDTMP etwa 6 Wochen, mit Strontium-89-Chlorid etwa 4-6 Monate nach vorangegangener Therapie erfolgen, wenn das Blutbild normale Werte aufweist.
- Der Befundbericht an den überweisenden Kollegen muß die relevanten Angaben zum Patienten, die durchgeführte Therapie sowie die erforderlichen Kontrolluntersuchungen enthalten. Auf die Blutbildkontrollen, 1-2 Wochen nach Tracerapplikation beginnend, in 1-2 Wochenabstand bis 6 Wochen bei Injektion von Sm-153-EDTMP bzw. 12-16 Wochen nach Injektion von Sr-89-Chlorid muß hingewiesen werden. Der die Therapie durchführende Arzt sollte nach Möglichkeit die Blutbildkontrollen durchführen oder aber die Ergebnisse mitgeteilt bekommen.
- Qualitätskontrolle
- Qualitätskontrollen sollten gemäß institutionellen Qualitätsmanagementprogrammen durchgeführt werden, die nationalen Bestimmungen folgen.
- Eine enge Zusammenarbeit mit den überweisenden Ärzten hinsichtlich Aufarbeitung der Therapiedaten sowie der Nachkontrollen bei therapierten Patienten ist anzuraten.
- Die Patientendaten sollten vor jeder Therapie durchgesehen werden.
- Auf die unterschiedliche Ansprechrate von Metastasen verschiedener Primärtumoren sollte hingewiesen werden. Die Ursache hierfür bedarf weiterer Untersuchungen.
- Qualitätskontrollen sollten gemäß institutionellen Qualitätsmanagementprogrammen durchgeführt werden, die nationalen Bestimmungen folgen.
- Fehlerquellen
- Fehlkalibrierung der Aktivität
- Fehlinjektion der Therapiedosis. Für die Injektion sollte ein liegender Venenzugang (Infusionszugang oder Venenkatheter) genutzt werden, dessen Lage durch eine Vorinjektion von phys. Kochsalzlösung zu überprüfen ist. Die im Katheter verbleibende Aktivität muß durch eine Spülung desselben dem Patienten verabreicht werden.
- Fehlkalibrierung der Aktivität
- Voraussetzungen an die Therapieeinrichtung
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